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Farmaguedon, las delicias de la estadística: Clase # 3

De cómo los ensayos clínicos validan las medicinas y así sucesivamente

2015/01/03

Por Camilo Velásquez

Gracias nuevamente por elegir La Universidad A La Derecha

Con las dos clases ya vistas se ha ido esbozando la arquitectura del negocio. Hemos explicado cómo ciertas enfermedades deben ser cuidadosamente diseñadas para encajar con ciertos fármacos así como hemos dicho que las restricciones impuestas por los organismos de control han inducido una sofisticación en la modalidad de venta que hoy por hoy tiene al médico como verdadero target.

 Así pues, las medicinas entran en el nicho de mercado si salen bien paradas en los ensayos clínicos aleatorizados, pruebas aparentemente controladas donde se observa la efectividad y la seguridad de los nuevos fármacos. El tema de hoy son estos ensayos.

A ver ¿Recuerdan sus clases de estadística? ¿No mucho? Bueno… Tampoco es para preocuparse, la estadística de la medicina basada en la evidencia a veces es sorprendentemente sencilla… y les diría mentiras si les dijera que vinimos a esta universidad a complicar las cosas.

Hay un hombre que nos interesa o que al menos debería interesarnos. Su nombre es Ronald Fisher (1890-1962). En algunas de las fotos que tenemos de él, Ronald aparece con la mirada del que no ha parado de pensar en algo desde hace mucho tiempo, aparece reconcentrado y ausente pero no se le ve eso que pudiéramos llamar ansiedad o preocupación; y sin embargo fumaba; fuma en muchas de las fotos que tenemos de él.

Ronald Fisher fue pionero en la implementación de varios de los métodos de análisis estadístico tan usados en las ciencias sociales hoy en día.

Por allá en los veintes y en los treintas realizó una serie de ensayos sistemáticos con fertilizantes. Y estos ensayos nos importan porque fueron las primeras pruebas en las que se introdujo dos de los conceptos fundacionales de la medicina basada en la evidencia, a saber: Aleatorización y Significancia Estadística.

Aleatorización.

Si queremos probar que una sustancia tiene un impacto específico tendremos que diseñar nuestro experimento de modo tal que podamos confiar en que tal impacto sea el efecto de la sustancia en cuestión y no el resultado de la interacción con otros factores. Así pues, retomando los fertilizantes, tomamos un lote y abonamos un conjunto de plantas evitando favorecer cosas como la posición, el color o el tamaño de la planta. El impacto a observar es digamos el peso del fruto. Pasadas algunas semanas se hacen las mediciones correspondientes.  Si se observa un aumento del peso del fruto en las plantas que sí fueron fertilizadas empieza a haber un indicio de la utilidad del abono.

Ahora bien, Fisher era un escéptico y empezaba por asumir que el fertilizante no funcionaba. Algo que hoy se conoce como hipótesis nula. Solo si el fertilizante  mostraba resultados positivos en diecinueve de veinte pruebas, Fisher le concedía algo que llamó significancia estadística. Una especie de correlación lo suficientemente satisfactoria como para pensar que el abono surtía efecto. 

Con el advenimiento de los ensayos clínicos las técnicas y los términos de Fisher entraron a formar parte integral del aparato. Un medicamento debía ser probado en un grupo de personas de manera aleatoria, sin favorecer edades, género, raza, talla o salud de los participantes. De modo que unos reciben la medicina y otros reciben un placebo y al final se observa si el grupo que ha recibido tratamiento supera al grupo de los que no lo han recibido. Si los resultados son positivos más allá de cierto valor, se dice que hay “significancia estadística”, es decir que la correlación entre el fármaco y el resultado es lo suficientemente fuerte como para implementarlo en el tratamiento de la afección en cuestión.

Pero, ¿quién tasa esa significancia estadística? ¿Cuánto le parece suficiente a los organismos de control para aprobar la entrada de una nueva medicina en el mercado? ¿Qué otros aspectos o efectos del fármaco en cuestión tienen significancia estadísticas a la hora de aprobar la venta de un fármaco? Ronald Fisher fumaba, y cuando le venían con lo del cáncer de pulmón se limitaba a decir que las correlaciones, si no eran francamente fuertes, no debían ser tomadas como pruebas de causalidad.

Aquí es donde es preciso prestar atención. Estamos en la era de la rentabilidad y vuelvo con lo mismo que se ha dicho desde la primera clase. La ciencia le confiere un pedigree a los productos que nada más les dará. Hay que entender cómo aprovecharla y hay que aprender a sofisticar el discurso que valida el alto precio del producto. O si no miren a los catadores digamos de café… pero eso… eso será tema de otra clase. Hay muchos tipos de ciencia. Y afortunadamente en medicina no es como en física o en química o en eso que se conoce como ciencias fuertes. Aquí para aprobar las medicinas seguimos el modelo de los fertilizantes, no es mucho más que eso.

Y es divertido, o al menos debería parecerlo, porque en las pruebas con fertilizantes basta con observar resultados como el peso del fruto. Y eso lo extrapolamos a medicina y observamos cosas como una disminución en los niveles de colesterol cuando aplicamos estatinas; o una disminución en la presión sanguínea cuando usamos antihipertensivos; o una mejora en el puntaje de cierta escala cuando evaluamos depresión. Pero lo cierto es que los fármacos interactúan con miles de cosas en el cuerpo de los pacientes, que varía de uno en uno, y suelen producir al menos decenas de efectos observables o medibles a corto plazo que no se toman en cuenta o preferimos no observar, para no hablar de los del mediano y largo plazo, de los que poco se habla. Los ensayos están autorizados para simplificar hasta el absurdo los efectos de un fármaco en el cuerpo.

Y esto ha funcionado a las maravillas. Las mismas farmacéuticas diseñan sus estudios minuciosamente para conseguir una “significancia estadística” en uno o en unos pocos efectos en concreto, con la posibilidad de dejar de lado la “significancia estadística” de muchos de los efectos adversos o no deseados.

Tomemos el caso de los antidepresivos, esos a los que se les dice inhibidores de la recaptación de serotonina, a saber: Fluoxetina, Duloxetina, Sertralina, Paroxetina y otros tantos. Todos ellos producto de una teoría sin mucho fundamento que supone la depresión como un déficit de serotonina. Ustedes pueden ir a un psiquiatra, él les explicará muy bien lo de la serotonina; muy seguramente la fluidez cesará abruptamente cuando le pregunten de dónde fue que salió esa teoría.

Uy pro, ahora que lo menciona yo tengo un amigo que tomó paroxetina y luego se intentó matar nueve veces, pro… nueve, y sigue vivo, como el gato.

Caty, recuerda lo que decía Fisher… si las correlaciones no son suficientemente fuertes no se puede ir por ahí aduciendo causalidad. A tu amigo le restaría todavía otro tanto para que podamos hablar de significancia estadística ¿Puedo continuar?

Bien pueda, pro, no olvide esta noche lo de Incunábula.

Gracias, Caty, lo de Incunábula puede llegar a ser un buen tema, después hablarémos de eso. Les decía que con estos inhibidores de la recaptación de la serotonina se ha hecho de todo lo que se pueda hacer. Todo lo que ustedes a su edad llamarían goles. Tanto así que la FDA, presionados por miles de reportes de efectos adversos tales como eso de la suicidalidad y demás, se vio obligada a solicitarle a las farmaceúticas que reenviaran todos los resultados de los grupos de placebo que habían participado en los ensayos clínicos de tales medicinas.

 Basados en 100.000 pacientes la FDA observó los siguientes números:  4 de 10 participantes de los del grupo placebo superaron su estado depresivo sin necesidad de tratamiento. Eso contra el grupo de los que sí habían sido tratados, que mostraba una mejoría en 5 de 10 de participantes. Lo cual nos da una ventaja de un 10% comparativa frente al grupo que no recibe tratamiento: Diez-por-ciento.

Quiere decir esto que a pesar de los efectos adversos ya mencionados, a pesar de los inmensos costos que implica un tratamiento con antidepresivos, estas medicinas fueron avaladas por la FDA (y luego a lo largo y ancho del mundo) e incluidas en las guías de manejo para tratar la depresión. Y su significancia estadística consistió en ser aparentemente 10% más beneficioso que no recibir un tratamiento.

Y bueno, aquí de pasadita, si ustedes quieren saber la verdad verdadera… si hay una cosa para la que los inhibidores de la recaptación de serotonina han demostrado una significancia estadística imbatible… es aquella que consiste en liberarnos de ciertos aspectos del sexo, esa sí que debería ser su verdadera indicación, zapatero a sus zapatos, pues está más que bien reportado el consabido efecto ese de que nunca se llega y si se llega se llega mal. Prueben nomás.

¿Alguna vez han estado en una clase de fisiología de fármacos?

 Es encantador, les aseguro que sí.  Para los que no son muy amantes de los enteógenos se las recomiendo, ahí todo encaja cada vez mejor, se ve la obra del Señor como en pocas partes del orbe.

 Digamos que van a una de medicamentos antihipertensivos. Primero les hablarán seguramente de las Tiazidas, implementadas desde los cincuentas, oíran hablar del abordaje de la hipertensión desde la diurésis. Luego les hablarán de los receptores de la adrenalina y el propanolol (nada como oír a un médico hablar de receptores, es la fe en un estado que a veces resulta conmovedor), y bueno, todo eso tan obvio como la hipertensión abordada desde el tono de los capilares… aquí ya estamos en los sesentas, setentas también. De ahí segurito que pasan a esos que se llama inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, otro abordaje del tono vascular y estamos nada más y nada menos que en los ochentas. Después volvemos a los receptores con esas otras medicinas que llaman los sartanes y luego vendrían unos pocos más; y lo cierto es que cuando cada uno de estos tipos de fármacos fue saliendo se anunció como mejor y más seguro que los antihipertensivos anteriores. Y bueno, me toca contarles que al final del camino las Tiazidas, las de los años cincuentas, han demostrado ser las más eficaces y las más seguras (ALLHAT, JAMA,2002).

Como se vio con los antidepresivos, el tener que realizar ensayos clínicos no es ningún impedimento para lanzar al mercado medicinas poco efectivas; tampoco se requiere que desarrollen fármacos mejores que los que ya existen, pues las comparaciones de los ensayos no se hacen sino con placebos. No compiten fármacos con fármacos, que sería lo indicado para no estar lanzando productos menos efectivos o más peligrosos. Las medicinas solo necesitan demostrar que le ganan al placebo apenas en un aspecto específico, eso sin hablar demasiado de los efectos adversos y el costo que supone un tratamiento vitalicio.

                                                                                                                       Ronald Fisher

Clase #1

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Suicidalidad

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